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Porpora trombotica trombocitopenica

Caso clinico. Una donna di 30 anni viene ricoverata per piastrinopenia e astenia

In anamnesi
- varicella nel 1988
- parotite nel 1997
- nota per ovaie policistiche
- ascessi dentari recidivanti dei terzi molari, trattati di frequente con amoxicillina
- cefalea di tipo emicranico nota da anni
- eczema alle mani da 2 mesi

Giunge in PS per piastrinopenia e astenia. Interrogando con attenzione la Paziente vengono riferiti, da circa 8 giorni: cefalea, dolori addominali di tipo colico ed anoressia. Agli esami ematici eseguiti a domicilio, riscontro occasionale di anemia (Hb 9.0 g/dL) e piastrinopenia (28.000/mmc).

Il mese precedente riferiva l’assunzione di FANS e amoxicillina, con successiva comparsa di lesioni eritemato-papulose alla parte superiore del tronco (le sierologie per il virus di Epastein Barr e citomegalovirus risultarono non significative per infezione acuta). Non assumeva abitualmente farmaci.

All’ingresso la Paziente presentava ittero sclero-cutaneo. Cuore con toni validi, ritmici, soffio eiettivo. Al torace murmure vescicolare presente, senza rumori patologici. Addome piano, trattabile, non dolente alla palpazione, Organi ipocondriaci nei limiti, peristalsi presente. Presenza di petecchie agli arti inferiori ed alla piega del gomito bilateralmente.

Nel corso della degenzala paziente veniva sottoposta a numerosi accertamenti: gli esami ematici risultati patologici erano: globuli bianchi 12260 mcl, Hb: 6.3 gr %, RDW 20.3 % (vn

Tali reperti clinici e laboratoristici risultavano compatibili con la diagnosi di porpora trombotica trombocitopenica (PTT). Venne inviato un prelievo per il dosaggio della metalloproteina ADAMTS 13.

In seguito veniva posizionato catetere venoso centrale bilume in giugulare interna per il trattamento specifico, si contattava l’unità di emaferesi, veniva iniziata una terapia di plasma exchange e proseguita la terapia con steroide di 1 mg/Kg/die, già iniziata in Medicina a Tradate. La paziente veniva intanto trasfusa con 1200 cc di plasma fresco congelato e con 4 unità di emazie concentrate. Dopo 4 sedute giornaliere di plasmaferesi le piastrine erano salite oltre le 50.000 unità e la bilirubina e le LDH iniziavano a ridursii. Nell’arco di 1 mese vennero ridotte le plasmaferesi ad 1 volta alla settimana, e dopo 6 mesi le piastrine e gli esami ematochimici, in precedenza patologici, si erano completamente normalizzati.

Dopo due mesi giunse il dosaggio della ADAMTS 13 che risultava ridotta in modo patologico.

La Paziente, ora, a 3 anni di distanza dalla diagnosi di PTT, ha manifestato un quadro clinico di connettivite mista associata a sindrome sicca.

Discussione

Il caso viene descritto per i seguenti motivi: 1) ragionare le cause più comuni e meno comuni di piastrinopenia associata ad anemia; 2) discutere i criteri diagnostici e patogenetici della PTT.

Le piastrine sono prodotte nel midollo osseo dai megacariociti che sono i precursori primitivi (Stampa 2 ). Il megacariocita produce piastrine tramite la disgregazione del suo citoplasma e le immette direttamente nei sinusoidi del midollo osseo (Stampa 1). E` stato stimato che da ciascun megacariocita vengono prodotte da 1000 a 5000 piastrine. In individui normali, la produzione di piastrine varia da circa 35.000 a 50.000 / microlitro di sangue intero al giorno [1,2 ], questo valore può aumentare fino ad otto volte durante i periodi di maggiore domanda [3]. Le piastrine sopravvivono in circolo da 8 a 10 giorni, dopo di che sono rimosse dalla circolazione dalle cellule del sistema monocito - macrofagico, forse a causa di un’apoptosi programmata [4]. In individui normali, circa un terzo della massa totale piastrinica si trova nella milza, in equilibrio con il pool di piastrine circolanti. In caso di splenomegalia la trombocitopenia viene definita come “distributiva”, cioè causata dal sequestro splenico.

Ecco come le piastrine originano dai Megacariociti

ptt 01Pannello superiore: un grande megacariocita del midollo osseo (freccia spessa) adiacente ad una sinusoide nel midollo osseo. Il citoplasma del megacariocita ha una colorazione con caratteristiche identiche a quelle delle piastrine; (freccia sottile il lume della sinusoide).

Pannello centrale: il megacariocita sta estendendo una porzione del suo citoplasma nel lume del sinusoide con rilascio di piastrine (freccia).

Pannello inferiore: un intero megacariocita (freccia spessa) è entrato nel sinusoide con una porzione del suo citoplasma formando una lunga estensione dalla fine della quale disgrega il suo citoplasma in piastrine che entrano nel circolo ematico.( Water color drawings by James Homer Wright using the camera lucida. From Wright, JH, J Morphol 1910; 21:263. ©2014 UpToDate® )

1. La Trombocitopenia o piastrinopenia è definita come una conta piastrinica inferiore a 150.000 / microlitro, bisogna tenere presente che il 2,5 per cento della popolazione normale ha una conta piastrinica inferiore a questo dato.

E’ da ricordare che il sanguinamento chirurgico dovuto unicamente alla riduzione del numero di piastrine in genere si verifica quando la conta piastrinica è inferiore a 50.000 / microlitro; invece un sanguinamento spontaneo non si verifica solitamente, con piastrine funzionanti, fino a quando la conta piastrinica non è inferiore a 10.000 - 20.000 / microlitro. Un sanguinamento dopo un trauma è raro se la conta piastrinica è superiore a 60.000 / microlitro. Invece solitamente si manifesta un sanguinamento autolimitante quando le piastrine sono inferiori a 40.000; le emorragie spontanee che richiedono particolare attenzione ( ad esempio tamponamento nasale per epistassi) compaiono quando le piastrine si riducono < 12.000, mentre le emorragie che mettono in pericolo la vita compaiono quando la conta piastrinica è solitamente inferiore a < 6000/microL, [ 2, 5 ].

ptt 02Aspirato midollare: mostra due megacariociti con nucleo multilobulato e citoplasma voluminoso. Un neutrofilo normale (freccia) vicino al megacariocita dimostra la differenza di grandezza di queste due differenti famiglie di cellule mieloidi. ( Courtesy of David S Rosenthal, MD. ©2014 UpToDate® )
In un Paziente in trattamento con eparina è da tenere presente che se il conteggio è sceso del 50 per cento o più rispetto ad un valore precedente, questo deve far sospettare la possibilità di trombocitopenia indotta da eparina soprattutto se è comparsa dopo 5 - 10 giorni di trattamento. La piastrinopenia da eparina compare molto più rapidamente se la risposta immunologica è anamnestica, cioè se il Paziente aveva già sviluppato in passato piastrinopenia da eparina. Se il sospetto diagnostico è confermato dal riscontro di anticorpi anti fattore piastrinico 4, si tratta di un`emergenza medica che richiede un intervento urgente. In primo luogo va sospesa l’eparina e sostituita con il Pentasaccaride (Fondaparinux) o con Lepirudina o con uno dei nuovi inibitori orali della trombina (es. Argatroban). Segnalo che in letteratura è riportato che il 20 % dei Pazienti in terapia con eparina sviluppa anticorpi anti piastrine, ma solo una piccolissima parte diventa sintomatico dal lato ematologico[ 6 ].

In generale le cause di piastrinopenia possono essere le seguenti:

Peudotrombocitopenia:

- aggregazione piastrinica in vitro causata da agglutinine EDTA-dipendenti
- campione con quantità insufficiente di anticoagulante
- Piastrine giganti (contate dal contatore automatico come globuli bianchi anziché come piastrine)
- Abciximab (NOTA: può causare anche vera trombocitopenia; è usato per prevenire le complicanze cardiache, in special modo nell’infarto miocardico acuto o nell’angina instabile, di solito somministrato pre-intervento).

Cause comuni di trombocitopenia Da farmaci. (comune)

Sono numerosi i farmaci che possono indurre piastrinopenia i più noti sono:

- Eparina
- Chinino (preparati per i crampi alle gambe, sono contenuti anche in alcune bevande come l’acqua tonica, Gin-tonic, preparati di erboristeria)
- Sulfamidici (ad esempio, trimetoprim-sulfametossazolo [Bactrim])
- Acetaminofene (Paracetamolo)
- Cimetidina
- Ibuprofene
- Naproxene
- Ampicillina
- Piperacillina
- Vancomicina
- Inibitori della glicoproteina IIb / IIIa (abciximab, il tirofiban, eptifibatide)

Infezioni (comune)

- HIV
- virus Hepatite C
- virus Epstein-Barr virus
- H. pylori (dispeptici con gastrite cronica o ulcera peptica)

Ipersplenismo dovuto a malattie epatiche croniche (comune)

Gravidanza (comune)

- Trombocitopenia gestazionale
- Pre-eclampsia

Trombocitopenia immune (comune)
Porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico uremica (rare)

- Porpora trombotica trombocitopenica (PTT, sindrome che può includere trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica, febbre, insufficienza renale e sintomi neurologici. Tuttavia il Paziente si presenta comunemente solo con anemia e trombocitopenia).
- Sindrome Uremico emolitica (colpisce soprattutto i bambini dopo infezioni da Escherichia coli che producono tossine Shiga)

Altre cause di trombocitopenia

- Mielodisplasia (anziani in cui una biopsia ossea può essere appropriata) (comune)
- Malattia di Von Willebrand type 2B (rara)
- Sindrome di Wiskott-Aldrich (rara)
- Sindrome di Alport (rara)
- Anomalia di May-Hegglin (rara)
- Sindrome di Fanconi (rara)
- Sindrome di Bernard-Soulier (rara)
- Sindrome di trombocitopenia e assenza del radio (rara)

2. La Porpora trombotica trombocitopenica ( PTT ) è caratterizzata dalla deposizione sistemica di trombi piastrinici con una grave carenza dell’attività della proteasi del vWF ( ADAMTS 13 ). L`attività dell’ADAMTS 13 è risultata gravemente carente nella PTT ereditaria nonché nella PTT idiopatica acquisita. Mutazioni omozigoti o eterozigoti composte del gene ADAMTS 13 sono stati dimostrati nella PTT ereditaria. Autoanticorpi contro l’ADAMTS 13 erano presenti nella maggior parte dei pazienti con PTT idiopatica e ticlopidina o clopidogrel associati a PTT.

La carenza di ADAMTS 13 lascia inattivato l’iperadesivo vWF depositato sull’endotelio delle pareti della microcircolazione. Questo provoca la formazione di trombi piastrinici, che a loro volta provocano il quadro clinico della PTT.

A creare dei dubbi sulla patogenesi della PTT sono stati gli studi relativi alla sindrome emolitico uremica, che ha un quadro clinico simile alla PTT, ma che esordisce con un prevalente coinvolgimento renale e in età pediatrica. Questi studi hanno rilevato in questi casi una attività dell’ADAMTS 13 di solito normale. Circa il 0-67 % dei pazienti con PTT idiopatica riportati non è gravemente carente di ADAMTS 13. [ 7 ].

Pertanto, la PTT è scatenata non solo dalla presenza di un deficit acquisito dell’ADAMTS 13, ma da stimoli plurifattoriali che inducono una reattività autoimmune verso l’ADAMTS 13. Dai dati degli studi di laboratorio alcune forme di PTT potrebbero essere innescate da alcuni stimoli che indurrebbero aggregazione piastrinica, in alcuni casi, indipendente dal vWF. I campioni di plasma di pazienti con PTT hanno dimostrato di indurre l`attivazione delle cellule endoteliali verso l’apoptosi. Dal plasma purificato di un sottogruppo di pazienti con PTT sono stati segnalati fattori aggreganti piastrinici indipendenti dal vWF. E’ stato dimostrato che questi fattori aggreganti sono inibiti dal plasma di persone sane e da immunoglobuline IgG purificate da plasma di soggetti normali. La fibrinolisi difettosa e l’anormalità degli inibitori della coagulazione naturali possono favorire la formazione di trombi a livello del microcircolo.

Considerazioni terapeutiche e conlcusioni [ 7, 8 ].

La porpora Trombotica Trombocitopenica e la sindrome uremica emolitica (PTT-SUE) devono essere sospettate in un paziente che si presenta con anemia emolitica microangiopatica (MAHA) e trombocitopenia, senza una eziologia alternativa apparente.

Le PTT-SUE sono un`emergenza medica e sono quasi sempre fatali se non viene avviato immediatamente il trattamento adeguato. Di conseguenza, tutti i pazienti sospettati di avere PTT-SUE idiopatiche dovrebbero essere trasferiti senza indugio in un centro medico in grado di eseguire lo scambio del plasma e trattati in via d`urgenza con plasma exchange, piuttosto che con infusione di plasma o l`uso di agenti immunosoppressori da soli (evidenza di grado 1A ).

Lo Scambio del plasma dovrebbe essere inizialmente effettuato ogni giorno fino a quando la conta piastrinica non sia normalizzata e l’emolisi non sia in gran parte cessata. Utile marcatore laboratoristico di miglioramento dell’emolisi è la riduzione delle LDH. La sostituzione del plasma può essere interrotta nei pazienti, inizialmente carenti di ADAMTS13, quando riescono ad avere un`attività dell’ADAMTS13 ≥ 10 per cento.

Se scambio del plasma non è immediatamente disponibile, l’infusione di plasma può servire come trattamento temporaneo finché il paziente non può essere trasferito presso un centro medico in grado di eseguire la plasmaferesi.

Il trattamento appropriato di adulti affetti da HUS post-diarrea a causa di Shiga-tossina produttore di E. coli è irrisolto. Il trattamento con lo scambio del plasma può essere appropriato per gli adulti al momento della presentazione per i seguenti motivi:

Se all’esordio clinico non è incerta la presenza di un ceppo di Escherichia coli produttore di tossina Shiga,

La PTT-SUE associata ad una attività dell’ADAMTS 13 gravemente ridotta può presentarsi clinicamente anch’essa con diarrea a volte associata alla presenza di sangue nelle feci.

E’ da tenere presente che la tossina Shiga-associata alla SUE è molto meno comune tra gli adulti che fra i bambini

E’ da segnalare che la carenza di ADAMTS13 anticorpo-mediata grave è molto più comune tra gli adulti che nei bambini.

Si consiglia l`uso del trattamento aggiuntivo con glucocorticoidi in una delle seguenti situazioni:

Se non vi è alcuna prova di una eziologia farmaco-indotta o una diarrea mista a sangue, o un’insufficienza renale grave.

Se nei pazienti in cui la conta delle piastrine non aumenta dopo alcuni giorni di trattamento con plasma exchange.

Se la trombocitopenia ricompare e/o ricompaiono segni clinici della malattia quando i trattamenti di plasmaferesi sono dilazionati o sospesi.

Nei pazienti con malattia refrattaria o ricorrente PTT-SUE (cioè, che hanno un decorso più grave, non rispondere rapidamente al plasma exchange, con peggioramento delle condizioni neurologiche, nonostante scambio del plasma e corticosteroidi, o hanno una malattia recidivante):

Si raccomanda l’associazione con Rituximab (anti- CD20) (Grade 1B). Anche la ciclosporina è stata usata.

Si suggerisce anche l’incremento delle plasmaferesi fino a due volte al giorno (Grade 2C).

E` importante per determinare se la PTT - SUE è associata ad un`altra condizione medica che potrebbe influire sulla sua gestione terapeutica.

La gravidanza associata a PTT - SUE risponde in genere al plasma exchange.

individui affetti da HIV possono sviluppare microangiopatia trombotica che se idiopatica si giova delle plasmaferesi.

Quando è sospettata una eziologia farmaco-indotta per un esordio improvviso di anemia emolitica microangiopatica (MAHA), di trombocitopenia e/o di danno renale acuto, nel dubbio è comunque meglio iniziare il plasma exange. In questi pazienti la sostituzione del plasma può essere inefficace.

TTP congenita (vale a dire quelle forme dovute ad un difetto genetico che altera la produzione di ADAMTS13 ) possono essere trattate con l’infusione di plasma, piuttosto che plasma exchange

Adulti con microangiopatia trombotica, danno renale acuto, e l`attività ADAMTS13 ≥ 10 per cento o pazienti che non rispondono alla sostituzione del plasma, possono rispondere associando alla terapia in atto eculizumab. Eculizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro la componente C5 del complemento. La somministrazione di eculizumab impedisce la scissione del C5 in C5a e C5b, inibendo l`attivazione della parte terminale delle due vie di attivazione del complemento.

La mortalità delle PTT-SUE è migliorata drasticamente con scambio di plasma e molti pazienti guariscono completamente, altri mostrano persistenti deficit della funzionalità renale e neurologica. L’età superiore ai 60 anni e il coinvolgimento neurologico sono predittivi di una minore probabilità di risposta allo scambio del plasma e ad un aumento della mortalità. Non è chiaro se le misurazioni seriali dell’attività dell’ADAMTS13 predicano una risposta iniziale o una recidiva della malattia.

Diagnosi differenziale della PTT:

Vasculiti e connettiviti

Sindrome catastrofica da anticorpi anti fosfolipidi

Crisi Sclerodermiche

Ipertensione maligna

Infezioni sistemiche con coagulazione intravascolare disseminata

Neoplasie disseminate

Bibliografia

1. Wessels P, Heyns AD, Pieters H, et al. An improved method for the quantification of the in vivo kinetics of a representative population of 111In-labelled human platelets. Eur J Nucl Med 1985; 10:522.

2. Harker LA, Finch CA. Thrombokinetics in man. J Clin Invest 1969; 48:963.

3. Mason KD, Carpinelli MR, Fletcher JI, et al. Programmed anuclear cell death delimits platelet life span. Cell 2007; 128:1173.

4. Dowling MR, Josefsson EC, Henley KJ, et al. Platelet senescence is regulated by an internal timer, not damage inflicted by hits. Blood 2010; 116:1776.

5. Lacey JV, Penner JA. Management of idiopathic thrombocytopenic purpura in the adult. Semin Thromb Hemost 1977; 3:160.

6.Dhillon S. Argatroban: A Review of its Use in the Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9 (4): 261-82

7. Pathogenesis of thrombotic thrombocytopenic purpura: ADAMTS 13 deficiency and beyond.

Lian EC. Division of Hematology/Oncology, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.. Semin Thromb Hemost. 2005 Dec;31(6):625-32

8. Treatment and prognosis of thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndromes in adults. ©2014 UpToDate®

Dr. Paolo Ghiringhelli

Direttore dell’Unità Operativa Complessa di Medicina Interna dell’Ospedale di Tradate, Responsabile Pronto Soccorso di Saronno.

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